亲朋多游医药宣布自主研发的KRAS G12D(ON/OFF)抑制剂GFH375临床试验申请获得国家药品监视治理局批准，赞成公司针对KRAS G12D 基因突变的晚期实体瘤患者开睁开放标签、多中心I/II期临床试验 。KRAS G12D突变为最常见的KRAS突变亚型，且全球尚无相关靶向药上市 。
GFH375(VS-7375)通过奇异机制作用于活化(ON)/失活(OFF)状态的KRAS G12D突变卵白 。依据公司在2024年AACR年会宣布的壁报数据，GFH375临床前研究展现优异清静性、口服生物使用度、强效抗肿瘤活性，以及对肿瘤脑转移的治疗远景 。亲朋多游去年已与纳斯达克上市企业Verastem Oncology告竣三款RAS靶向疗法的研发、临床、商业化周全相助，GFH375也是公司首个临床前实现战略授权、并顺遂获得临床试验允许的产品，强化了公司在RAS赛道的深耕优势 。
该试验(GFH375X1101)将在上海胸科医院等数十家研究中心开展 。此项试验在I期研究阶段将评估GFH375在KRAS G12D突变晚期实体瘤受试者当中的清静性/耐受性、起源疗效以及确定II期推荐剂量；在II期研究阶段将进一步评估GFH375治疗晚期胰腺导管腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌(G12D突变比例最高的三类癌种)及其他实体瘤患者的疗效，并探索患者人群对此项疗法敏感及耐药的相关分子机制 。
上海胸科医院肿瘤科陆舜教授体现：“很兴奋亲朋多游研发的KRAS G12D抑制剂GFH375临床试验申请获批 。G12D突变是最常见的KRAS突变类型之一，且G12D突变型癌症现在缺乏靶向疗法，保存重大未知足需求，工业界对相关靶向疗法的关注一直提升 。期待GFH375能在临床试验中展现优异的清静性和疗效，为患者带来更多治疗选择 。”
亲朋多游医药首席医学官汪裕博士体现：”GFH375是亲朋多游管线中又一个进入临床研究的RAS通路靶向疗法，显示了公司在此开发领域积累的一体化研发实力和履历 。我们希望在KRAS G12D突变型癌症的治疗领域，探索GFH375的单药临床获益与潜在的团结疗法 。氟泽雷塞（GFH925，KRAS G12C抑制剂）从自主研发到新药上市申请受理的乐成履历，将有力推动GFH375及公司后续RAS靶向疗法的临床开发 。”
参考文献：
1. Impact of KRAS mutations and co-mutations on clinical outcomes in pancreatic ductal adenocarcinoma, NPJ Precision Oncology, Feb. 2024
2. Next batter up! Targeting cancers with KRAS G12D mutations, Trends in Cancer (Cell Press), Nov. 2023
3. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signaling and tumor growth, Nature, May 2023
关于KRAS G12D突变及GFH375
RAS卵白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）团结的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）团结的活化状态之间切换，以此调控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路 。RAS的致癌突变导致 GTP 水解被抑制，使激酶处于非正常变构活化状态，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变 。RAS家族卵白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一 。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三 。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要泛起在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群 。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者泛起KRAS G12D突变比例最高（约40%），恒久缺乏有用靶向疗法、且患者五年生涯率低于10% 。
GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式团结KRAS G12D卵白，抑制其与下游效应卵白团结，从而在细胞中破损KRAS G12D对下游通路的一连活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖 。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增添而提升，且在激酶选择性和清静性靶点测试中显示低脱靶危害 。2023年8月，亲朋多游医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）告竣独家授权及早期相助开发协议 。Verastem将作为独家相助同伴，获得三款由亲朋多游开发的立异疗法在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）之外的全球开发和商业化权力 。
